济南卓成生物技术有限公司

近日，华北制药集团与清华大学联合完成的“高精度、大通量、高协同模块化微反应器创制及产业创新性应用项目”获得2025年度河北省科学技术进步奖一等奖。该项目建成全球首条微反应器抗生素生产线，实现了抗生素生产从传统釜式工艺向连续流、智能化、绿色化生产的全面转型。

告别“大锅焖煮”，传统生产模式焕新

走进华北制药集团先泰药业有限公司生产车间，一座容积为3立方米的反应釜在纵横交错的管道间颇为显眼。该车间主要生产青霉素类原料药。车间负责人秦宏亮介绍，传统釜式工艺如同“大锅焖煮”，一整罐物料集中反应，持液量大、控温难，且部分固体物料需人工投入反应釜，劳动强度大，也存在安全风险。

“持液量，就是设备里同一时刻正在参与化学反应的药液总量。”秦宏亮解释，持液量越大，瞬间积攒的热量越多，安全风险就越高。同时，釜式工艺反应过程中pH值范围随时间和空间大幅变化，容易导致杂质含量超标。

微化工技术在微米或亚毫米的微通道空间内进行反应和分离，可有效减小装置体积，提高过程安全性和可控性。2019年以来，华北制药与清华大学强强联合，率先探索抗生素合成过程的微型化升级，围绕原料药和精细化工制造工艺的高端化、绿色化、智能化转型协同攻关。

2020年，适用于青霉素类抗生素合成反应的微反应器生产线在华北制药建成。如今，物料密闭输送、反应精准调控、质量在线检测全流程自动化运行，一键启动即可完成整套生产工序。设备实时持液量从3立方米（相当于3000升）降低到3.5升，本质安全水平大幅提升。目前，华北制药已累计生产高品质青霉素类产品超千吨。

实现“精雕细琢”，破解传质传热效率难题

在华北制药河北华民药业有限责任公司实验室，研发人员手持取样勺，取出用微反应技术制备的样品进行测试。看到聚合物杂质峰明显减小，华民公司研发中心科研管理部经理杨梦德兴奋之情溢于言表。

他介绍，传统釜式工艺传质传热效率低，容易导致副反应增加，杂质管控难度大，是长期困扰行业发展的痛点。

“微反应技术把‘中规中矩’变成‘精雕细琢’。”杨梦德说。高精度环管式膜分散微反应器使多种物料实现了微米级混合，并在数智控制加持下实现化学反应的精准控制。6微米以下的液滴、10毫秒以内的混合时间，使物料在连续流动中瞬间混合、瞬时反应，彻底解决了传质传热效率低的问题。

将实验室的高精尖技术落地为百吨级工业化产能，绝非易事。2023年，华民公司科研团队与清华大学专家团队并肩作战，每天重复上百次实验，记录数千组数据。双方摒弃增加微通道数量的传统思路，改用扩大膜分散面积实现产能跃升，使用对称环形结构攻克平面流场分布不均的工程难题，成功攻克了微反应器从小试到工业化放大的核心瓶颈。新技术上线运行后，同等产能条件下换热面积增加近70倍，传热效率显著增强。

重构生产流程，助力从“抗生素大国”迈向“抗生素强国”

在先泰药业生产车间，岗位工作人员在微反应器上点击“启动”，设备便开始自动运行——微反应器自动控制各种阀门开关和料液速度，流量泵自动控制反应pH值，气动阀自动控制反应温度，工作人员只需记录反应参数。

“微反应器能精准控制反应体系内微区pH值，使物料有序加入，实现pH值精准控制，提升产品质量。”工作人员说。

经过不懈努力，双方共同使抗生素生产实现了从“单元创新”到“全流程重构”的跨越，促进我国高端化学品及原料药行业实现从间歇釜式反应向连续流制造、从粗放生产向绿色精细合成、从依赖人工操作向全过程自动化智能控制的转变。

新工艺带来显著成效：

• 先泰公司青霉素类产品高风险杂质数量减少一半，总杂质降低20%

• 华民公司头孢类产品杂质含量比传统工艺直降60%，产品质量优于欧美药典标准

• 头孢类产品收率提升5%，同等投料量下产量净增约50公斤，成本明显下降

“采用微反应技术制备的头孢类产品，产品质量远高于国内外药典水平，保障了药品的质量和疗效，促进了原研进口药品的替代。”杨梦德介绍。新生产工艺的应用直接推动了哌拉西林钠进入集中采购，为保障群众抗生素用药安全、助力高品质抗生素普惠可及作出了贡献。

“京津研发、河北转化”的协同创新模式有力推动了新技术、新产品在真实试验场中迭代升级。清华大学教授王玉军表示，双方将继续深入合作，让更多协同创新的种子在河北开花结果。